Team 11 - Modeling transformation and resistance in leukemia.
Notre équipe cherche à comprendre comment un tissu sain est transformé en tissu cancéreux en particulier dans le système hématopoïétique. L’évènement à l’origine des cancers hématopoïétiques tels que les leucémies ayant lieu dans les cellules souches hématopoïétiques, nous projet de recherche se focalise sur les mécanismes moléculaires régulant les fonctions de ces cellules. Nous étudions en particulier à l’impact d’une variété de facteurs (génétiques, épigénétiques, etc.) sur la propension des cellules souches hématopoïétiques et progénitrices à déclencher la maladie. La persistance de cellules souches hématopoïétiques étant à l’origine des résistances aux traitements dans la leucémie, nous cherchons à définir quels sont les mécanismes génétiques et moléculaires qui contribuent à cette résistance. Pour mener à bien nos recherches, nous développons une approche in vitro et in vivo en créant de nouveaux modèles génétiques. Les membres de notre équipe ont créé et gèrent la plateforme CRISP’edit, qui propose d’accompagner les chercheurs dans leurs expériences d’édition du génome utilisant la technologie CRISPR-Cas9.
Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) qui bloquent l’activité de l’oncoprotéine BCR-ABL1 sont le traitement standard de la leucémie myéloïde chronique. La PCR-Quantitative de détection du transcrit BCR-ABL1 est la technique de suivi de la maladie utilisée en routine. Des études cliniques d’arrêt de traitement menées sur des patients présentant un taux de BCR-ABL1 indétectable pendant au moins 2 ans ont montrées que 50 à 60 % des patients rechutent. Afin de déterminer si la rechute est liée à la présence de transcrit indétectable par PCR-Quantitative, nous développons des techniques de détection plus sensibles. En particulier, nous évaluons l’utilisation de la technologie SHERLOCK (Specific High-sensitivity Enzymatic Reporter uLOCKing) comme outil de diagnostic potentiel. SHERLOCK est basé sur les propriétés de l’enzyme Cas13 dont la cible est l’ARN et le design d’un crRNA ciblant spécifiquement le transcrit BCR-ABL1.
Les cellules souches hématopoïétiques peuvent à la fois s’autorenouveler et donner naissance à tous les types de cellules sanguines, et c’est cette double-fonction qui assure l’hématopoïèse tout au long de la vie de l’organisme. Néanmoins, un certain nombre de défauts hématopoïétiques, comme par exemple une augmentation des tumeurs myéloïdes, se produisent avec l’âge. Une partie de ces défauts a lieu dans les cellules souches hématopoïétiques, mais le mécanisme qui conduit à ces défauts n’est pas clair. Nous avons développé un nouveau système reporter de souris transgénique pour étudier la fonction des cellules souches hématopoïétiques dans leur environnement d’origine, ce qui nous permet d’utiliser ce système pour définir les mécanismes moléculaires et cellulaires qui contribuent au déclin fonctionnel des cellules souches hématopoïétiques avec l’âge ainsi qu’au cours de la leucémie.
Hematopoietic Stem Cells Are the Major Source of Multilineage Hematopoiesis in Adult Animals.
Sawai CM, Babovic S, Upadhaya S, Knapp DJHF, Lavin Y, Lau CM, Goloborodko A, Feng J, Fujisaki J, Ding L, Mirny LA, Merad M, Eaves CJ, Reizis B
Immunity ; 2016 Sep 20
Kinetics of adult hematopoietic stem cell differentiation in vivo.
Upadhaya S, Sawai CM, Papalexi E, Rashidfarrokhi A, Jang G, Chattopadhyay P, Satija R, Reizis B
The Journal of experimental medicine ; 2018 Nov 05
New genetic tools for the in vivo study of hematopoietic stem cell function.
Upadhaya S, Reizis B, Sawai CM
Experimental hematology ; 2018 May 01
In-vivo differentiation of adult hematopoietic stem cells from a single-cell point of view.
Nazaraliyev A, Richard E, Sawai CM
Current opinion in hematology ; 2020 Jul 01
Intravital Imaging Reveals Motility of Adult Hematopoietic Stem Cells in the Bone Marrow Niche.
Upadhaya S, Krichevsky O, Akhmetzyanova I, Sawai CM, Fooksman DR, Reizis B
Cell stem cell ; 2020 Aug 06
Les leucémies, en particulier les leucémies lymphoblastiques aiguës, sont la forme la plus fréquente de cancer pédiatrique (30%) avec environ 1700 nouveaux cas chaque année en France. Néanmoins, 15 à 20% des patients rechuteront après avoir reçu une chimiothérapie standard, et pour ces patients en rechute, en particulier ceux atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LAL-T), le pronostic reste faible. Le profilage génétique des patients a permis l’identification d’un certain nombre de gènes tels que NOTCH1, CDKN2A/2B et PTEN qui sont fréquemment mutés dans les LAL-T. En utilisant des approches in vitro et in vivo, nous recherchons la contribution des diverses mutations génétiques sur l’efficacité de certains types de thérapie ciblée qui pourraient être utilisés. Nous développons également d’autres projets sur d’autres cancers hématologiques pédiatriques.
La population vieillit et le nombre de patients multimorbides complexes à gérer augmentera fortement. L’approche centrée sur la maladie n’est pas appropriée pour gérer ces patients. Le passage à une approche centrée sur le patient simplifiera les parcours de soins, sécurisera la prise de décision en matière de gestion et de traitement et réduira les coûts des soins de santé. Ce sera une véritable avancée pour la pratique quotidienne avec de multiples impacts qu’il faut quantifier. Le système GERONTE centré sur le patient multimorbide propose : 1) la coordination de la prise en charge par un consortium interdisciplinaire de professionnels de la santé (HPC) adapté au patient, comprenant des professionnels hospitaliers et à domicile, avec un gestionnaire de cas ; 2) Enregistrement en temps opportun des symptômes et des résultats rapportés par les patients à la maison au moyen d’une application Web pour anticiper les événements indésirables évitables; 3) Proposition de lignes directrices d’autogestion selon l’évaluation de la capacité intrinsèque par le gériatre pour l’amélioration de la vie autonome axée sur le patient; 4) Collecte structurée des données du dossier de santé électronique dans un tableau de bord mis à la disposition des membres du HPC ainsi que des patients et des soignants, grâce à sa capacité à interagir en toute sécurité avec tous les dossiers de santé électroniques, y compris les logiciels de gestion des données médicales. L’ensemble de l’approche sera co-conçu avec les patients, les soignants informels et les professionnels de la santé.
Le cancer est un excellent modèle pour développer cette approche chez les patients multimorbides car il est fréquent et couramment associé à d’autres morbidités chez les patients plus âgés mais aussi en raison de son impact majeur sur l’état général des patients et les maladies coexistantes. Le cancer bénéficie déjà d’un modèle de gestion multidisciplinaire que GERONTE améliorera, renforçant l’échange de données holistiques, le rôle des soins primaires et la gestion des cas. GERONTE fournira également de nouvelles lignes directrices et meilleures pratiques spécifiques à chaque pays pour la mise en œuvre dans toute l’Europe et pour une meilleure prise en charge des patients multimorbides âgés, y compris une meilleure qualité de vie et une vie autonome à moindre coût.
Équipe : Équipe 11 – Modélisation des mécanismes de transformation et de résistance dans la leucémie.
Chercheur contractuel / Researcher on contract • Niveau requis :
Expire le 15 décembre 2022
Hematopoietic Stem Cells Are the Major Source of Multilineage Hematopoiesis in Adult Animals.
Sawai CM, Babovic S, Upadhaya S, Knapp DJHF, Lavin Y, Lau CM, Goloborodko A, Feng J, Fujisaki J, Ding L, Mirny LA, Merad M, Eaves CJ, Reizis B
Immunity ; 2016 Sep 20
Kinetics of adult hematopoietic stem cell differentiation in vivo.
Upadhaya S, Sawai CM, Papalexi E, Rashidfarrokhi A, Jang G, Chattopadhyay P, Satija R, Reizis B
The Journal of experimental medicine ; 2018 Nov 05
In-vivo differentiation of adult hematopoietic stem cells from a single-cell point of view.
Nazaraliyev A, Richard E, Sawai CM
Current opinion in hematology ; 2020 Jul 01
Novel analytical methods to interpret large sequencing data from small sample sizes.
Lichou F, Orazio S, Dulucq S, Etienne G, Longy M, Hubert C, Groppi A, Monnereau A, Mahon FX, Turcq B
Human genomics ; 2019 Aug 30
Catherine SAWAI
Researcher / CR
Bruno CARDINAUD
Lecturer / MCU
Stephania CONTRERAS
Post PhD Researcher / Post-doc
Stéphane DUCASSOU
Lecturer Clinician / MCU-PH
Stéphanie DULUCQ
Clinician / PH
Gabriel ETIENNE
Clinician / PH
Valérie LAGARDE
Technician / Tech
François-Xavier MAHON
Professor Clinician / PU-PH
Amal NAZARALIYEV
PhD Student / Doc
Valérie PROUZET-MAULEON
Engineer / IE
Elodie RICHARD
Engineer / IE
Catherine SAWAI
Researcher / CR
Pierre SOUBEYRAN
Professor Clinician / PU-PH
Béatrice TURCQ
Researcher / CR
