Team 04 - Helicobacter-associated digestive cancers, cancer stem cells and therapeutic strategies
Notre équipe bénéficie d’une longue histoire et d’une reconnaissance internationale dans le domaine de l’infection à Helicobacter, de l’inflammation et du cancer gastrique. L’équipe s’est agrandie depuis sa création initiale en 2007 et compte actuellement ~25 personnes dont 14 enseignants-chercheurs, chercheurs et cliniciens de différentes disciplines (bactériologie, chirurgie digestive, anatomopathologie, gériatrie, radiologie interventionnelle). Nos projets de recherche concernent 1) la modélisation des cancers digestifs d’origine infectieuse, pour l’identification des mécanismes moléculaires impliqués et du rôle du microbiote dans la carcinogenèse et la réponse au traitement, et 2) le développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques en oncologie, avec un focus particulier sur les cellules souches cancéreuses à l’origine de la chimiorésistance et de la dissémination métastatique. 
Ces images sont la propriété de l’équipe 4.
Le cancer gastrique (GC) est la 4e cause de décès par cancer dans le monde. L’équipe 1 a identifié et caractérisé les cellules souches cancéreuses (CSC) à l’origine de la tumorigenèse et de la chimiorésistance dans le GC, dont une souspopulation mésenchymateuse de CSC détectées comme cellules tumorales circulantes (CTC) et métastatiques. La dissémination des CTC est peu inefficace, et seule une fraction peut survivre et agir comme cellules initiatrices de métastases (MIC). Ces CTC sont détectés seules ou associés à des cellules immunitaires pro-tumorales telles que les neutrophiles et/ou les cellules myéloïdes immunosuppressives (MDSC). L’équipe 2 a étudié de manière approfondie les multiples fonctions de promotion des tumeurs des MDSC.
Notre hypothèse est que les MDSC peuvent s’associer aux CTC, promouvoir les propriétés des CSC, protéger les MIC dans le sang et favoriser leur ensemencement métastatique. Ce projet vise : 1) à identifier les biomarqueurs et les voies de signalisation des CSC/MIC et 2) à explorer, modéliser et cibler les interactions CTC/cellules myéloïdes et leurs impacts sur le phénotype, les propriétés tumorigéniques, métastatiques et de résistance des CSC/MIC. Méthodes : lignées cellulaires et xénogreffes, biopsies liquides (CTC), cocultures cellules myéloïdes/CSC, omiques, bioinformatique, études fonctionnelles in vitro et xénogreffes, tissus de patients.
Les résultats de ce projet conduiront à 1) l’identification de nouveaux marqueurs des CSCs/MICs du GC à des fins diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques, 2) la caractérisation des cellules immunitaires formant des clusters avec les CTCs permettant de décrypter et de cibler leur action promotrice des propriétés des CSC/MIC, 3) identifier de nouveaux outils diagnostiques et pronostiques et développer des stratégies thérapeutiques innovantes ciblant les interactions CSC/MIC-MDSC dans le GC.
Ce projet est réalisé en collaboration avec l’équipe du Pr. Nicolas Larmonier, ImmunoConcEpt CNRS 5134, Université de Bordeaux, et est soutenu financièrement par le réseau Impulsion Newmoon et l’ITMO Cancer Aviesan Inserm.
Characterization of Biomarkers of Tumorigenic and Chemoresistant Cancer Stem Cells in Human Gastric Carcinoma.
Nguyen PH, Giraud J, Chambonnier L, Dubus P, Wittkop L, Belleannée G, Collet D, Soubeyran I, Evrard S, Rousseau B, Senant-Dugot N, Mégraud F, Mazurier F, Varon C
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research ; 2017 Mar 15
Orthotopic Patient-Derived Xenografts of Gastric Cancer to Decipher Drugs Effects on Cancer Stem Cells and Metastatic Dissemination.
Giraud J, Bouriez D, Seeneevassen L, Rousseau B, Sifré E, Giese A, Mégraud F, Lehours P, Dubus P, Gronnier C, Varon C
Cancers ; 2019 Apr 19
Verteporfin targeting YAP1/TAZ-TEAD transcriptional activity inhibits the tumorigenic properties of gastric cancer stem cells.
Giraud J, Molina-Castro S, Seeneevassen L, Sifré E, Izotte J, Tiffon C, Staedel C, Boeuf H, Fernandez S, Barthelemy P, Megraud F, Lehours P, Dubus P, Varon C
International journal of cancer ; 2020 Apr 15
Leukaemia Inhibitory Factor (LIF) Inhibits Cancer Stem Cells Tumorigenic Properties through Hippo Kinases Activation in Gastric Cancer.
Seeneevassen L, Giraud J, Molina-Castro S, Sifré E, Tiffon C, Beauvoit C, Staedel C, Mégraud F, Lehours P, Martin OCB, Boeuf H, Dubus P, Varon C
Cancers ; 2020 Jul 22
Metformin targets gastric cancer stem cells.
Courtois S, Durán RV, Giraud J, Sifré E, Izotte J, Mégraud F, Lehours P, Varon C, Bessède E
European journal of cancer (Oxford, England : 1990) ; 2017 Oct 01
Le microbiote gastrique et intestinal sera exploré. Des analyses bactériologiques, histologiques, moléculaires et métagénomiques nous permettront de répondre à plusieurs questions :
L’infection à E. coli favorise-t-elle la lymphomagenèse gastrique induite par Helicobacter ?
L’infection à E. coli influence-t-elle la réponse inflammatoire gastrique ?
Les facteurs de virulence de E. coli, en particulier la colibactine, sont-ils impliqués dans ces processus ?
Nos approches expérimentales par métagénomique permettront d’identifier la nature des taxons et ou des fonctions associées à ces modifications du microbiote.
En perspective, il sera d’un intérêt majeur de valider les modifications taxonomiques et fonctionnelles observées au sein de la communauté microbienne en modèle murin, sur des biopsies de patients atteints de lymphome gastrique du MALT.
Collaborations: Pr MJ Blaser, Rutgers University, New Jersey; Pr R Bonnet, CHU Clermont Ferrand ; Pr A Amiot, Hôpital Henri Mondor, Créteil, and Hôpital Saint Antoine, Paris-APHP; Pr B Huard, TRAIG, TIMC-IMAG, UMR 5525, university Grenoble-Alpes, La Tronche, France.
APRIL-producing eosinophils are involved in gastric MALT lymphomagenesis induced by Helicobacter sp infection.
Blosse A, Peru S, Levy M, Marteyn B, Floch P, Sifré E, Giese A, Prochazkova-Carlotti M, Azzi Martin L, Dubus P, Mégraud F, Ruskone Fournestraux A, Fabiani B, Copie Bergman C, Robe C, Hahne M, Huard B, Lehours P
Scientific reports ; 2020 Sep 09
Deregulation of miRNA in Helicobacter pylori-Induced Gastric MALT Lymphoma: From Mice to Human.
Blosse A, Levy M, Robe C, Staedel C, Copie-Bergman C, Lehours P
Journal of clinical medicine ; 2019 Jun 13
A New Animal Model of Gastric Lymphomagenesis: APRIL Transgenic Mice Infected by Helicobacter Species.
Floch P, Izotte J, Guillemaud J, Sifré E, Costet P, Rousseau B, Laur AM, Giese A, Korolik V, Mégraud F, Dubus P, Hahne M, Lehours P
The American journal of pathology ; 2017 Jul 01
Characterisation of inflammatory processes in Helicobacter pylori-induced gastric lymphomagenesis in a mouse model.
Floch P, Laur AM, Korolik V, Chrisment D, Cappellen D, Idrissi Y, Dubus P, Mégraud F, Lehours P
Oncotarget ; 2015 Oct 27
Neonatal thymectomy favors Helicobacter pylori-promoted gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma lesions in BALB/c mice.
Chrisment D, Dubus P, Chambonnier L, Hocès de la Guardia A, Sifré E, Giese A, Capone M, Khairallah C, Costet P, Rousseau B, Hubert C, Burlen-Defranoux O, Varon C, Bandeira A, Mégraud F, Lehours P
The American journal of pathology ; 2014 Aug 01
Le cancer gastrique est le 5e cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la 4e cause de décès liés au cancer dans le monde selon le dernier rapport du Centre international de recherche sur le cancer. Les carcinomes gastriques sont plus souvent diagnostiqués à un stade avancé, avec des options thérapeutiques limitées et un taux de récidive élevé après traitement, entraînant une faible survie globale à 5 ans. Helicobacter pylori (H. pylori) est une bactérie gram-négative qui colonise l’estomac humain. Des enquêtes épidémiologiques estiment que l’infection chronique par cette bactérie constitue le principal agent causal du cancer gastrique. L’infection à Helicobacter induit des modifications de la muqueuse gastrique conduisant au fil du temps à un carcinome invasif dans environ 1% des cas. Une meilleure compréhension des premières phases des changements muqueux causés par une infection chronique à Helicobacter et conduisant à la carcinogenèse est essentielle pour inhiber ou inverser ces changements et empêcher la transformation. La caractérisation récente des cellules Tuft gastro-intestinales a ouvert de nouvelles opportunités dans le domaine de la biologie du cancer gastrique. L’équipe de P Jay (IGF Montpellier) a découvert, avec d’autres, la première fonction des cellules Tuft intestinales et leurs propriétés de régulation immunitaire. Plus récemment, l’équipe 4 de C. Varon et l’équipe de P. Jay ont établi une collaboration pour étudier le rôle des cellules Tuft dans la physiopathologie gastrique suite à une infection à Helicobacter, en utilisant un modèle murin dépourvu spécifiquement de cellules Tuft. Les principaux objectifs de ce projet collaboratif sont (1) de découvrir les mécanismes impliqués dans les propriétés pro-inflammatoires et pro-tumorales des cellules Tuft gastriques à l’aide de modèles murins innovants pertinents, et (2) d’établir comment nos découvertes s’appliquent à la maladie humaine. , et si les mécanismes identifiés dans les modèles murins peuvent constituer des cibles médicamenteuses attractives ou des biomarqueurs utiles. Ce projet collaboratif impliquant l’équipe de P. Jay à Montpellier et l’équipe 4 de C. Varon à Bordeaux est soutenu par une subvention nationale de l’Association pour la Recherche contre le Cancer (labellisation de programme ARC 2021-2024).
Helicobacter pylori infection recruits bone marrow-derived cells that participate in gastric preneoplasia in mice.
Varon C, Dubus P, Mazurier F, Asencio C, Chambonnier L, Ferrand J, Giese A, Senant-Dugot N, Carlotti M, Mégraud F
Gastroenterology ; 2012 Feb 01
Helicobacter pylori generates cells with cancer stem cell properties via epithelial-mesenchymal transition-like changes.
Bessède E, Staedel C, Acuña Amador LA, Nguyen PH, Chambonnier L, Hatakeyama M, Belleannée G, Mégraud F, Varon C
Oncogene ; 2014 Aug 07
Deletion of IQGAP1 promotes Helicobacter pylori-induced gastric dysplasia in mice and acquisition of cancer stem cell properties in vitro.
Bessède E, Molina S, Acuña-Amador L, Dubus P, Staedel C, Chambonnier L, Buissonnière A, Sifré E, Giese A, Bénéjat L, Rousseau B, Costet P, Sacks DB, Mégraud F, Varon C
Oncotarget ; 2016 Dec 06
The Hippo Kinase LATS2 Controls Helicobacter pylori-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition and Intestinal Metaplasia in Gastric Mucosa.
Molina-Castro SE, Tiffon C, Giraud J, Boeuf H, Sifre E, Giese A, Belleannée G, Lehours P, Bessède E, Mégraud F, Dubus P, Staedel C, Varon C
Cellular and molecular gastroenterology and hepatology ; 2020 Jan 01
TAZ Controls Helicobacter pylori-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Stem Cell-Like Invasive and Tumorigenic Properties.
Tiffon C, Giraud J, Molina-Castro SE, Peru S, Seeneevassen L, Sifré E, Staedel C, Bessède E, Dubus P, Mégraud F, Lehours P, Martin OCB, Varon C
Cells ; 2020 Jun 13
Nous sommes fréquemment exposés à des infections par des bactéries productrices de génotoxines provenant du microbiote intestinal, telles que la cytolethal distending toxin (CDT) et la colibactine. Ces toxines causent de graves dommages à l’ADN des cellules hôtes, facteur de risque bien connu du développement et de la progression du cancer. Nous étudions le rôle de la génotoxine bactérienne CDT dans la carcinogenèse digestive dans le contexte de la transition épithélialo-mésenchymateuse, l’autophagie et le remodelage du cytosquelette pour établir la preuve du rôle causal de la CDT dans le cancer afin de prouver sa cancérogénicité.
The CDT of Helicobacter hepaticus induces pro-survival autophagy and nucleoplasmic reticulum formation concentrating the RNA binding proteins UNR/CSDE1 and P62/SQSTM1.
He W, Azzi-Martin L, Velasco V, Lehours P, Dubus P, Djavaheri-Mergny M, Ménard A
PLoS pathogens ; 2021 Mar 04
The Nuclear Remodeling Induced by Helicobacter Cytolethal Distending Toxin Involves MAFB Oncoprotein.
Péré-Védrenne C, He W, Azzi-Martin L, Prouzet-Mauléon V, Buissonnière A, Cardinaud B, Lehours P, Mégraud F, Grosset CF, Ménard A
Toxins ; 2020 Mar 12
Cytolethal distending toxin induces the formation of transient messenger-rich ribonucleoprotein nuclear invaginations in surviving cells.
Azzi-Martin L, He W, Péré-Védrenne C, Korolik V, Alix C, Prochazkova-Carlotti M, Morel JL, Le Roux-Goglin E, Lehours P, Djavaheri-Mergny M, Grosset CF, Varon C, Dubus P, Ménard A
PLoS pathogens ; 2019 Sep 30
The Cytolethal Distending Toxin Subunit CdtB of Helicobacter hepaticus Promotes Senescence and Endoreplication in Xenograft Mouse Models of Hepatic and Intestinal Cell Lines.
Péré-Védrenne C, Prochazkova-Carlotti M, Rousseau B, He W, Chambonnier L, Sifré E, Buissonnière A, Dubus P, Mégraud F, Varon C, Ménard A
Frontiers in cellular and infection microbiology ; 2017 Jun 30
The Cytolethal Distending Toxin Subunit CdtB of Helicobacter Induces a Th17-related and Antimicrobial Signature in Intestinal and Hepatic Cells In Vitro.
Péré-Védrenne C, Cardinaud B, Varon C, Mocan I, Buissonnière A, Izotte J, Mégraud F, Ménard A
The Journal of infectious diseases ; 2016 Jun 15
The CDT of Helicobacter hepaticus induces pro-survival autophagy and nucleoplasmic reticulum formation concentrating the RNA binding proteins UNR/CSDE1 and P62/SQSTM1.
He W, Azzi-Martin L, Velasco V, Lehours P, Dubus P, Djavaheri-Mergny M, Ménard A
PLoS pathogens ; 2021 Mar 04
The Nuclear Remodeling Induced by Helicobacter Cytolethal Distending Toxin Involves MAFB Oncoprotein.
Péré-Védrenne C, He W, Azzi-Martin L, Prouzet-Mauléon V, Buissonnière A, Cardinaud B, Lehours P, Mégraud F, Grosset CF, Ménard A
Toxins ; 2020 Mar 12
Cytolethal distending toxin induces the formation of transient messenger-rich ribonucleoprotein nuclear invaginations in surviving cells.
Azzi-Martin L, He W, Péré-Védrenne C, Korolik V, Alix C, Prochazkova-Carlotti M, Morel JL, Le Roux-Goglin E, Lehours P, Djavaheri-Mergny M, Grosset CF, Varon C, Dubus P, Ménard A
PLoS pathogens ; 2019 Sep 30
The Cytolethal Distending Toxin Subunit CdtB of Helicobacter hepaticus Promotes Senescence and Endoreplication in Xenograft Mouse Models of Hepatic and Intestinal Cell Lines.
Péré-Védrenne C, Prochazkova-Carlotti M, Rousseau B, He W, Chambonnier L, Sifré E, Buissonnière A, Dubus P, Mégraud F, Varon C, Ménard A
Frontiers in cellular and infection microbiology ; 2017 Jun 30
The Cytolethal Distending Toxin Subunit CdtB of Helicobacter Induces a Th17-related and Antimicrobial Signature in Intestinal and Hepatic Cells In Vitro.
Péré-Védrenne C, Cardinaud B, Varon C, Mocan I, Buissonnière A, Izotte J, Mégraud F, Ménard A
The Journal of infectious diseases ; 2016 Jun 15
L’adénocarcinome gastrique est un cancer de mauvais pronostique dont le traitement, basé essentiellement sur la chirurgie associée à des chimio/radiothérapies conventionnelles, est peu efficace avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 20%. Les tumeurs gastriques sont hétérogènes et composées de cellules souches cancéreuses (CSC) à l’origine de l’initiation, la croissance, la dissémination tumorale et la résistance aux traitements. Il est crucial de pouvoir trouver des thérapies ciblées afin d’augmenter l’efficacité des traitements. La principale cause du cancer gastrique est l’infection chronique par la bactérie Helicobacter pylori, qui induit une série de changement pré-néoplasiques de la muqueuse gastrique conduisant à l’émergence de CSC. Il a récemment été démontré que la voie de signalisation Hippo/YAP/TEAD est impliquée dans le contrôle des propriétés des CSCs dans les cancers du sein et du colon. Cette voie de signalisation est contrôlée par différents facteurs en amont, dont le récepteur du LIF (LIFR, Leukaemia Inhibitory Factor Receptor). La voie Hippo/YAP/TEAD a récemment été décrite dans le cancer gastrique et nous avons démontré que les effecteurs oncogéniques YAP/TAZ/TEAD sont activés en réponse à l’infection par H. pylori et conduisent à l’émergence des CSC gastriques (Molina-Castro et al, CMGH 2019, Tiffon et al, Cells 2020) et contrôlent leurs propriétés tumorigéniques. Nous avons récemment démontré que le traitement par le LIF réprime la capacité des cellules cancéreuses gastriques, exprimant le LIFR, à former des tumorsphères in vitro et diminue l’expression de CD44. Cet effet passe par l’activation des kinases de la voie Hippo, réprimant l’activité transcriptionnelle YAP1/TEAD (Seeneevassen et al, Cancers 2020). Nous avons également montré que le traitement à la Verteporfin, un inhibiteur pharmacologique de l’interaction YAP/TAZ avec les facteurs de transcription TEAD, inhibe efficacement le phénotype et les propriétés des CSCs ainsi que la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffe (Giraud et al, Int J Cancer 2019). Nos projets en cours visent à déterminer si le ciblage de la voie Hippo et YAP/TAZ/TEAD par différentes stratégies peut réduire les propriétés invasives et métastatiques des CSC gastriques in vivo.
Characterization of Biomarkers of Tumorigenic and Chemoresistant Cancer Stem Cells in Human Gastric Carcinoma.
Nguyen PH, Giraud J, Chambonnier L, Dubus P, Wittkop L, Belleannée G, Collet D, Soubeyran I, Evrard S, Rousseau B, Senant-Dugot N, Mégraud F, Mazurier F, Varon C
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research ; 2017 Mar 15
The Hippo Kinase LATS2 Controls Helicobacter pylori-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition and Intestinal Metaplasia in Gastric Mucosa.
Molina-Castro SE, Tiffon C, Giraud J, Boeuf H, Sifre E, Giese A, Belleannée G, Lehours P, Bessède E, Mégraud F, Dubus P, Staedel C, Varon C
Cellular and molecular gastroenterology and hepatology ; 2020 Jan 01
Leukaemia Inhibitory Factor (LIF) Inhibits Cancer Stem Cells Tumorigenic Properties through Hippo Kinases Activation in Gastric Cancer.
Seeneevassen L, Giraud J, Molina-Castro S, Sifré E, Tiffon C, Beauvoit C, Staedel C, Mégraud F, Lehours P, Martin OCB, Boeuf H, Dubus P, Varon C
Cancers ; 2020 Jul 22
TAZ Controls Helicobacter pylori-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Stem Cell-Like Invasive and Tumorigenic Properties.
Tiffon C, Giraud J, Molina-Castro SE, Peru S, Seeneevassen L, Sifré E, Staedel C, Bessède E, Dubus P, Mégraud F, Lehours P, Martin OCB, Varon C
Cells ; 2020 Jun 13
Verteporfin targeting YAP1/TAZ-TEAD transcriptional activity inhibits the tumorigenic properties of gastric cancer stem cells.
Giraud J, Molina-Castro S, Seeneevassen L, Sifré E, Izotte J, Tiffon C, Staedel C, Boeuf H, Fernandez S, Barthelemy P, Megraud F, Lehours P, Dubus P, Varon C
International journal of cancer ; 2020 Apr 15
Équipe : Équipe 04 – Cancers digestifs associés à l’infection par Helicobacter, cellules souches cancéreuses et stratégies thérapeutiques
Titulaire en mobilité / Titulars on mobility • Niveau requis :
Télétravail acceptable
Expire le 31 juillet 2023
Characterization of Biomarkers of Tumorigenic and Chemoresistant Cancer Stem Cells in Human Gastric Carcinoma.
Nguyen PH, Giraud J, Chambonnier L, Dubus P, Wittkop L, Belleannée G, Collet D, Soubeyran I, Evrard S, Rousseau B, Senant-Dugot N, Mégraud F, Mazurier F, Varon C
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research ; 2017 Mar 15
The CDT of Helicobacter hepaticus induces pro-survival autophagy and nucleoplasmic reticulum formation concentrating the RNA binding proteins UNR/CSDE1 and P62/SQSTM1.
He W, Azzi-Martin L, Velasco V, Lehours P, Dubus P, Djavaheri-Mergny M, Ménard A
PLoS pathogens ; 2021 Mar 04
Christine VARON
Professor / PU
Lamia AZZI-MARTIN
Engineer / IE
Emilie BESSÈDE
Lecturer Clinician / MCU-PH
Lucie BRUHL BÉNÉJAT
Engineer / IE
Pierre DUBUS
Professor Clinician / PU-PH
Astrid DUCOURNAU
Technician / Tech
Christelle DUSSERT
Engineer Assistant / AI
Sandrine EIMER
Lecturer Clinician / MCU-PH
Coralie GENEVOIS
Engineer / IE
Alban GIESE
Engineer / IE
Nicolas GRENIER
Professor Clinician / PU-PH
Caroline GRONNIER
Professor Clinician / PU-PH
Jérome GUIGNARD
Technician / Tech
Marine JAUVAIN
PhD Student-Clin. Assist. / Doc-AHU
Quentin JEHANNE
PhD Student / Doc
Ruxue JIA
PhD Student / Doc
Philippe LEHOURS
Professor Clinician / PU-PH
Clément MARCELIN
PhD Student-Clin. Assist. / Doc-AHU
Francis MÉGRAUD
Professor Emeritus / PU émérite
Armelle MÉNARD
Research Engineer / IR
Fanny NEHME PELLUARD
Lecturer Clinician / MCU-PH
Jean PALUSSIÈRE
Clinician / PH
Claire ROUBAUD BAUDRON
Professor Clinician / PU-PH
Catherine SAVONA-BARON
Lecturer / MCU
Lornella SEENEEVASSEN
PhD Student / Doc
Elodie SIFRÉ
Engineer Assistant / AI
Christine VARON
Professor / PU
