La tumeur de Wilms se développe à partir de cellules embryonnaires rénales qui vont former des lésions pré-cancéreuses, appelées restes néphrogéniques quiescents puis hyperplasiques, qui se transformeront en tumeurs composées de 3 contingents cellulaires, épithélial, stromal et blastémateux. Une étude protéomique a montré que différents collagènes et/ou leurs voies de signalisation étaient diminués dans les tumeurs par rapport aux restes néphrogéniques quiescents. La restauration des voies de signalisation induites par DDR1 après liaison des collagènes fibrillaires a montré une forte diminution de la prolifération et de la migration cellulaire, 2 étapes très importantes pour le développement d’une tumeur. Des résultats similaires ont également été obtenues pour les carcinomes rénaux adultes.
En perspective, nous allons nous intéresser aux rôles de DDR1 dans le recrutement et l’activation des cellules immunitaires au sein des tumeurs rénales. Parallèlement nous allons étudier l’impact de la matrice extracellulaire dans la résistance aux traitements des cancers rénaux de l’enfant et de l’adulte.

Les éléments biologiques composant un tissu tumoral sont désormais relativement bien connus. On retrouve notamment les cellules tumorales, les cellules immunitaires et les capillaires sanguins. Cependant l’organisation 3D de ces tissus reste méconnue et les paramètres bio-architecturaux définissant la structure interne d’une tumeur restent à identifier. Dans un article publié dans Communications Biology, notre équipe a disséqué l’organisation d’une tumeur d’hépatoblastome à l’aide de la technologie d’imagerie volumétrique « Serial Block face-scanning electron microscopy », de base d’apprentissage informatique, de mathématiques appliquées et d’infographie. Cette étude pilote montre que les capillaires sanguins et des structures proches des canalicules biliaires influencent la taille, l’alignement planaire et l’orientation des cellules tumorales au sein du tissu. Ce travail ouvre la voie à un tout nouveau domaine de recherche appelé Onconanotomie.

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Cet axe de recherche porte sur l’étude des dérégulations métaboliques et inflammatoires dans le cancer du foie, plus particulièrement au niveau du métabolisme énergétique et lipidique et son interaction avec l’immuno-oncologie hépatique.
En effet, nos travaux visent à remodeler le métabolisme lipidique des cellules cancéreuses en utilisant les médicaments hypolipidémiants disponibles en clinique (statines, anti-PCSK9) dans une stratégie de repositionnement thérapeutique contre le cancer de foie. Nos travaux montrent que cette intervention entraine l’inhibition de la prolifération des cellules tumorales et de leur migration tout en modulant le métabolisme lipidique et énergétique. Nous étudions également la voie métabolique de tryptophane/kynurénine/NAD et l’impact de ses dérégulations sur la modulation de l’inflammation innée et l’immunosuppression.

Figure: Métabolisme différentiel au niveau des macrophages anti-tumoraux (M1) et pro-tumoraux (M2) à gauche et vue d’ensemble du métabolisme lipidique au niveau du foie à droite.

Plusieurs de nos projets visent à tester et valider l’efficacité d’agents anticancéreux, seuls ou en association, dans le traitement des cancers de l’enfant. Pour valider l’efficacité des ces composés, nous utilisons plusieurs modèles animaux parmi lesquels la souris, l’embryon de poulet, l’embryon de Xénope et le poisson Zèbre. Un premier brevet a été déposé en Septembre 2021 suite à la découverte de l’efficacité de la combinaison GSK126 + Statine dans le traitement du gliome infiltrant du tronc cérébral (DIPG ou aussi appelé K3K27-altered Diffuse Midline glioma).

Figure: Effet synergique de GSK126 et des inhibiteurs des enzymes de la voie de synthèse du cholestérol sur  le développement des DIPG chez la souris.

https://academic.oup.com/view-large/figure/340497140/vdac018f0006.jpg

Le carcinome hépatocellulaire et l’hépatoblastome sont deux cancers du foie caractérisés par des dérégulations génétiques, des réarrangements chromosomiques et des mutations dans les gènes de la voie Wnt/bêta-caténine (Wnt). LHX2, un facteur de transcription membre de la famille des gènes LIM homeobox, a des fonctions importantes dans l’embryogenèse et le développement du foie. LHX2 est oncogène dans de nombreuses tumeurs solides et leucémies, mais son rôle dans le cancer du foie est inconnu. Nous avons analysé l’expression de LHX2 dans des échantillons de carcinome hépatocellulaire et d’hépatoblastome en utilisant divers jeux de données transcriptomiques et des échantillons biologiques. Le rôle de LHX2 a été étudié à l’aide de la transduction lentivirale, de tests cellulaires in vitro (croissance, migration, sénescence, apoptose), d’approches moléculaires (réseaux de phospho-kinases, RNA-seq) et bioinformatiques, et de deux modèles in vivo chez les embryons de poulet et de xénope. Nous avons trouvé une corrélation entre la régulation négative de LHX2 et l’activation de Wnt dans ces deux cancers du foie. Dans l’hépatoblastome, la régulation négative de LHX2 est corrélée à de nombreux paramètres de mauvais résultats, notamment un âge plus élevé des patients, des tumeurs à risque intermédiaire et élevé et une faible survie des patients. L’expression forcée de LHX2 inhibe la prolifération, la migration et la survie des cellules cancéreuses du foie in vitro par l’inactivation des voies MAPK/ERK et Wnt. In vivo, LHX2 empêche le développement de tumeurs chez les embryons de poussins et réprime la voie Wnt chez les embryons de xénope. Les données de séquençage de l’ARN et les analyses bioinformatiques confirment la dérégulation de nombreuses fonctions biologiques et de processus moléculaires associés à la migration cellulaire, la survie cellulaire et la carcinogenèse hépatique dans les cellules tumorales hépatiques exprimant LHX2. Au niveau mécanistique, LHX2 entraine le désassemblage du complexe bêta-caténine/facteur cellulaire 4 et induit l’expression de plusieurs inhibiteurs des voies Wnt (ex. TLE/Groucho) et MAPK/ERK (ex. DUSPs). Collectivement, nos résultats démontrent une fonction « gène suppresseur » de LHX2 dans les cancers du foie chez l’adulte et chez l’enfant.

Figure: Régulation des signaux moléculaires MAPK/ERK et Wnt par LHX2 dans les cellules tumorales hépatiques.

https://www.karger.com/Journal/Issue/281478