1- Ciblage des interactions immuno-vasculaires pour limiter l’immunosuppression et la dysmorphie des vaisseaux La croissance et la progression du gliome sont caractérisées par un développement abondant de vaisseaux sanguins aberrants et peu fonctionnels, ayant des conséquences néfastes sur l’efficacité de l’administration du médicament. Les mécanismes à l’origine de cette dysmorphie vasculaire au cours de la progression tumorale sont mal compris. Nos études longitudinales ont permis d’identifier un virage d’une angiogenèse fonctionnelle formant un réseau vasculaire hautement ramifié lors de la croissance tumorale initiale, évoluant radicalement vers une expansion vasculaire liée à des défauts fonctionnels (fuites, perte de lumière vasculaire) dans les stades avancés de la croissance tumorale (Mathivet et al., 2017). Cette transition du phénotype vasculaire s’accompagnait du recrutement de macrophages cytotoxiques aux premiers stades, suivis d’une repolarisation in situ en macrophages immunosuppresseurs produisant du VEGF-A et se déplaçant vers les zones périvasculaires. Le ciblage des macrophages rétabli la structure et la fonction vasculaire potentialisant les effets de la chimiothérapie (Mathivet et al. 2017). Aussi, le ciblage fin de la repolarisation immunosuppressive des macrophages favorise l’efficacité des immunothérapies conventionnelles (Geraldo et al., 2021). C’est pourquoi nous étudions de nouvelles cibles moléculaires, en particuliers les molécules de guidage axonal, permettant de i) limiter le recrutement macrophagique dans le microenvironnement tumoral, et/ou ii) limiter leur repolarisation en macrophage immunosuppresseur afin de potentialiser les traitements chimiothérapeutiques et immunothérapeutiques. Financements : ARC, Ligue contre le cancer ,ARTC, Région Nouvelle Aquitaine   2- Rôle des phosphatases dans l’angiogenèse normale et tumorale Ce projet est une collaboration entre le Laboratoire Tremblay (Goodman Cancer Center, Université Mc Gill), l’équipe de Barbara Garmy-Susini (Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires, UMR 1297 Université Toulouse III – Paul Sabatier) et notre équipe. Les protéines tyrosine phosphatases sont des modulateurs essentiels de l’angiogenèse et ont été identifiées comme de nouvelles cibles thérapeutiques dans le cancer et l’angiogenèse. Nous avons démontré que l’expression de la phosphatase atypique PRL2 (Phosphatase of Regenerative Liver 2) dans l’endothélium favorise l’angiogenèse en augmentant la migration des cellules endothéliales et la voie de signalisation VEGF-A, DLL-4/NOTCH-1 (Poulet et al., 2020). Notre projet actuel vise à élucider pleinement le rôle des PRLs dans la néo-angiogenèse, la lymphangiogenèse et le développement tumoral. Nous concentrerons notre attention sur les voies de signalisation contrôlées par les PRLs dans les cellules endothéliales sanguines et lymphatiques et si l’interaction avec le transporteur de métaux CNNM2 et 3 est impliquée, puisque les PRL agissent comme un senseur de magnésium. Nous étudierons également le rôle des PRLs provenant du stroma sur le développement tumoral et la propagation métastatique par voie sanguine et lymphatique. Financements : INCA, Ligue contre le cancer Nouvelle Aquitaine   3- Modèles 3D de vaisseaux fonctionnels : vesseloïdes Nous avons, en collaboration avec le Laboratoire BioImagerie & OptoFluidique (UMR CNRS 5298 Institut d’Optique d’Aquitaine), développé une stratégie en une étape utilisant un dispositif de coextrusion microfluidique pour produire des vaisseaux sanguins fonctionnels matures. Ce « vesseloïde » est créé avec un tube d’hydrogel d’alginate recouvert intérieurement d’une matrice extracellulaire pour diriger l’autoassemblage d’un mélange de cellules endothéliales et de cellules musculaires lisses. La structure résultante, avec une lumière formée par des cellules endothéliales entourées de couches de cellules musculaires lisses, montre des propriétés de vaisseaux fonctionnels comme la quiescence, la perfusabilité et la contractilité en réponse aux agents vasoconstricteurs (Andrique et al., 2019). Nous développerons et utiliserons ce modèle original pour comprendre la complexité des vaisseaux sanguins et lymphatiques. Étant donné que les vaisseaux sanguins sont en première ligne lorsqu’un processus inflammatoire, dû à une infection, une blessure ou une maladie auto-immune, est déclenché, nous nous concentrerons sur le développement d’un modèle de vaisseau 3D dans un contexte d’inflammation que nous utiliserons pour explorer l’inflammation des vaisseaux et tester l’effet de modulateurs et traitements pharmacologiques. Ce projet comprend l’étude de l’effet du COVID-19 sur les vaisseaux sanguins. Financements : ANR

 1- Adaptation métabolique des glioblastomes au microenvironnement tumoral Les principales caractéristiques des glioblastomes sont leur grande hétérogénéité intra-tumorale et leur capacité à s’adapter aux conditions difficiles rencontrées dans le microenvironnement tumoral. Parmi les processus cellulaires utilisés par les cellules cancéreuses, l’autophagie pourrait jouer un rôle important dans l’adaptation aux conditions de stress présentes dans le microenvironnement tumoral. En plus de l’autophagie non sélective, des formes spécifiques d’autophagie peuvent dégrader sélectivement les composants intracellulaires liés au métabolisme cellulaire tels que les mitochondries et les gouttelettes lipidiques et participent à l’adaptation métabolique. Nous avons démontré, dans d’autres modèles de cancer, que l’autophagie est fortement régulée par la présence ou l’absence de substrats métaboliques (lactate, acides gras) dans le microenvironnement et par des cellules non cancéreuses présentes dans le microenvironnement tumoral (adipocytes) (Brisson et al., 2016, Fontaine et al., 2021 et Bellanger et al., 2021). Par conséquent, les formes sélectives et non sélectives d’autophagie pourraient être des mécanismes cellulaires centraux des interactions entre les cellules cancéreuses et le microenvironnement tumoral et ainsi participer à la progression cancéreuse. Nous étudierons le rôle de différentes formes d’autophagie dans les glioblastomes, dans le cadre de l’hétérogénéité intra-tumorale et de l’adaptation métabolique. 2- Système endocannabinoïde dans le glioblastome et le microenvironnement tumoral Le système endocannabinoïde (ECS) joue un rôle clé dans la régulation de la physiologie cérébrale et est impliqué dans la progression du glioblastome. La modulation de l’ECS, notamment par l’activation du récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1), inhibe la croissance tumorale, induit la mort des cellules cancéreuses et réduit l’invasivité. Dans les tissus cérébraux sains, les récepteurs CB1 peuvent également être associés à la membrane mitochondriale (mtCB1) et régulent les processus métaboliques des neurones et astrocytes, mais leur rôle dans le métabolisme des cellules cancéreuses est peu étudié. En ciblant CB1 et mtCB1, nous cherchons à exploiter les vulnérabilités métaboliques des cellules cancéreuses tout en influençant le microenvironnement tumoral. Notre objectif est de comprendre comment la régulation métabolique via CB1 peut être utilisée pour développer de nouvelles thérapies contre le glioblastome, offrant ainsi un nouvel espoir d’amélioration des résultats pour les patients. 3- Plasticité et résistance des cellules souches cancéreuses du glioblastome Malgré une stratégie thérapeutique multimodales agressive, comprenant une résection chirurgicale, des rayonnements ionisants (IR) et une chimiothérapie au témozolomide (TMZ), la survie des patients atteints de glioblastome est inférieure à 20 mois. Le principal défi de la prise en charge clinique des tumeurs de glioblastome est leur résistance intrinsèque aux thérapies actuellement appliquées et, par conséquent, la grande majorité des tumeurs sont récurrentes. L’hétérogénéité de la population de cellules tumorales, son adaptation dynamique spatio-temporelle et la plasticité phénotypique au niveau cellulaire font partie des facteurs responsables de l’échec thérapeutique. Il existe des arguments solides qui montrent que l’hétérogénéité intratumorale et la rechute tumorale sont provoquées par un sous-ensemble de cellules présentant des caractéristiques de cellules souches ou progénitrices, appelées cellules souches de glioblastome (GSC). Les GSC sont une population de cellules souches auto-renouvelables et initiatrices de tumeurs, qui possèdent des propriétés fonctionnelles de résilience thérapeutique, d’invasion, d’adaptations métaboliques, de prolifération et d’angiogenèse. Ainsi, développer de nouvelles stratégies pour éradiquer cette population cellulaire pourrait représenter une approche prometteuse pour lutter contre le cancer du cerveau. Par conséquent, nous utilisons des techniques de pointe, notamment des criblages génétiques ciblés et à l’échelle du génome, des cribles pharmacologiques, des analyses protéomiques et transcriptomiques, des modèles pré-cliniques de glioblastome dérivés de patients et murins, pour identifier les mécanismes qui contrôlent le maintien des GSCs, la tumorigenèse et leur résistance aux normes actuelles de soins. Ces études permettront la mise en place de nouvelles voies thérapeutiques et pourraient ouvrir la voie à de futurs essais cliniques pour un meilleur traitement de ces tumeurs mortelles. 4- Gliomes mutés IDH Les gliomes mutés IDH-1 sont caractérisés par un comportement biologique moins agressif, un pronostic clinique moins influencé par le grade de la tumeur, et comprennent des gliomes diffus de bas grade et de grade intermédiaire, récemment définis comme des gliomes de bas grade (LGG). Ce projet se concentre sur les LGG et sur la façon d’intégrer l’imagerie et l’hétérogénéité moléculaire dans un outil à utiliser dans la pratique clinique de routine pour prédire facilement la progression des LGG. Prédire le pronostic à l’aide de ces données de grande dimension et hétérogènes nécessitait des approches spécifiques. Un modèle prédictif pour la stratification des patients et la prédiction au début du diagnostic est l’objectif ultime qui devrait améliorer la prise en charge clinique des patients. Des résultats supplémentaires devraient être apportés par l’approche multi-niveau conduisant à une meilleure compréhension de la maladie.