1- Rôle des phosphatases dans l’angiogenèse normale et tumorale

Ce projet est une collaboration entre le Laboratoire Tremblay (Goodman Cancer Center, Université Mc Gill), l’équipe de Barbara Garmy-Susini (Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires, UMR 1297 Université Toulouse III – Paul Sabatier) et notre équipe.

Les protéines tyrosine phosphatases sont des modulateurs essentiels de l’angiogenèse et ont été identifiées comme de nouvelles cibles thérapeutiques dans le cancer et l’angiogenèse. Nous avons démontré que l’expression de la phosphatase atypique PRL2 (Phosphatase of Regenerative Liver 2) dans l’endothélium favorise l’angiogenèse en augmentant la migration des cellules endothéliales et la voie de signalisation VEGF-A, DLL-4/NOTCH-1 (Poulet et al., 2020).

Notre projet actuel vise à élucider pleinement le rôle des PRLs dans la néo-angiogenèse, la lymphangiogenèse et le développement tumoral. Nous concentrerons notre attention sur les voies de signalisation contrôlées par les PRLs dans les cellules endothéliales sanguines et lymphatiques et si l’interaction avec le transporteur de métaux CNNM3 est impliquée, puisque les PRL agissent comme un senseur de magnésium. Nous étudierons également le rôle des PRLs provenant du stroma sur le développement tumoral et la propagation métastatique par voie sanguine et lymphatique.

2- Modèles 3D de vaisseaux fonctionnels : vesseloïdes

Nous avons, en collaboration avec le Laboratoire BioImagerie & OptoFluidique (UMR CNRS 5298 Institut d’Optique d’Aquitaine), développé une stratégie en une étape utilisant un dispositif de coextrusion microfluidique pour produire des vaisseaux sanguins fonctionnels matures. Ce « vesseloïde » est créé avec un tube d’hydrogel d’alginate recouvert intérieurement d’une matrice extracellulaire pour diriger l’autoassemblage d’un mélange de cellules endothéliales et de cellules musculaires lisses. La structure résultante, avec une lumière formée par des cellules endothéliales entourées de couches de cellules musculaires lisses, montre des propriétés de vaisseaux fonctionnels comme la quiescence, la perfusabilité et la contractilité en réponse aux agents vasoconstricteurs (Andrique et al., 2019).

Nous développerons et utiliserons ce modèle original pour comprendre la complexité des vaisseaux sanguins et lymphatiques. Étant donné que les vaisseaux sanguins sont en première ligne lorsqu’un processus inflammatoire, dû à une infection, une blessure ou une maladie auto-immune, est déclenché, nous nous concentrerons sur le développement d’un modèle de vaisseau 3D dans un contexte d’inflammation que nous utiliserons pour explorer l’inflammation des vaisseaux et tester l’effet de modulateurs et traitements pharmacologiques. Ce projet comprend l’étude de l’effet du COVID-19 sur les vaisseaux sanguins.

Les glioblastomes (GBM) sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes et les plus agressives avec une grande capacité d’invasion et une faible sensibilité aux traitements anticancéreux.

1- Microenvironnement extracellulaire des glioblastomes

Les composants du microenvironnement extracellulaire sont des acteurs centraux dans la mise en place de l’invasion des cellules de GBM. Nous avons démontré à l’aide de séquençage d’ARN à partir de microdissection laser de tissu de zones tumorales périphériques et centrales de xénogreffes dérivées de patients que le gène de la protéine matricellulaire Thrombospondine-1 (THBS1) est l’un des gènes ayant la connectivité la plus élevée au bord de la tumeur. De plus, l’expression de THBS1 augmente avec les grades de gliomes. Spécifiquement, nous montrons que TGFβ1 induit l’expression de THBS1 via Smad3 ce qui contribue au caractère invasif lors de l’expansion des GBM (Daubon et al., 2019).

Notre projet actuel vise à comprendre l’interaction complexe des cellules tumorales avec la matrice extracellulaire, la vascularisation tumorale et le compartiment stromal normal et leurs rôles dans la progression tumorale. Plus précisément, les protéines transmembranaires à la surface cellulaire occupent un emplacement stratégique entre la cellule et son microenvironnement et peuvent propager des signaux provenant à la fois des cotés extracellulaires et cytoplasmiques de la membrane cellulaire. De plus, de nombreuses preuves suggèrent que les protéines sécrétées spécifiques du glioblastome et libérées dans le microenvironnement tumoral représentent les principaux médiateurs de la communication entre le glioblastome et le stroma associé et peuvent avoir un impact majeur sur l’agressivité tumorale. Par conséquent, une caractérisation détaillée sera entreprise. Cela conduira à l’identification de nouvelles cibles pharmacologiques et pourra ouvrir la voie à de futures stratégies thérapeutiques efficaces.

2- Gliomes mutés IDH

Les gliomes mutés IDH-1 sont caractérisés par un comportement biologique moins agressif, un pronostic clinique moins influencé par le grade de la tumeur, et comprennent des gliomes diffus de bas grade et de grade intermédiaire, récemment définis comme des gliomes de bas grade (LGG). Ce projet se concentre sur les LGG et sur la façon d’intégrer l’imagerie et l’hétérogénéité moléculaire dans un outil à utiliser dans la pratique clinique de routine pour prédire facilement la progression des LGG. Prédire le pronostic à l’aide de ces données de grande dimension et hétérogènes nécessitait des approches spécifiques. Un modèle prédictif pour la stratification des patients et la prédiction au début du diagnostic est l’objectif ultime qui devrait améliorer la prise en charge clinique des patients. Des résultats supplémentaires devraient être apportés par l’approche multi-niveau conduisant à une meilleure compréhension de la maladie.

 3-Adaptation des glioblastomes au microenvironnement tumoral

Les principales caractéristiques des glioblastomes sont leur grande hétérogénéité intra-tumorale et leur capacité à s’adapter aux conditions difficiles rencontrées dans le microenvironnement tumoral. Parmi les processus cellulaires utilisés par les cellules cancéreuses, l’autophagie pourrait jouer un rôle important dans l’adaptation aux conditions de stress présentes dans le microenvironnement tumoral. En plus de l’autophagie non sélective, des formes spécifiques d’autophagie peuvent dégrader sélectivement les composants intracellulaires liés au métabolisme cellulaire tels que les mitochondries et les gouttelettes lipidiques et participent à l’adaptation métabolique. Nous avons démontré, dans d’autres modèles de cancer, que l’autophagie est fortement régulée par la présence ou l’absence de substrats métaboliques (lactate, acides gras) dans le microenvironnement et par des cellules non cancéreuses présentes dans le microenvironnement tumoral (adipocytes) (Brisson et al., 2016, Fontaine et al., 2021 et Bellanger et al., 2021).

Par conséquent, les formes sélectives et non sélectives d’autophagie pourraient être des mécanismes cellulaires centraux des interactions entre les cellules cancéreuses et le microenvironnement tumoral et ainsi participer à la progression cancéreuse. Nous étudierons le rôle de différentes formes d’autophagie dans les glioblastomes, dans le cadre de l’hétérogénéité intra-tumorale et de l’adaptation métabolique.

Outre nos travaux sur les tumeurs cérébrales malignes, notre équipe est également impliquée dans un projet de biologie des systèmes du carcinome à cellules rénales. En utilisant la génomique fonctionnelle, l’imagerie, les données cliniques et les approches informatiques, nous avons découvert des voies moléculaires et des acteurs du développement et des métastases du cancer du rein (Cooley et al., 2021).