30 Juin PEDIACRIEX CIRCLE, centre d’excellence de recherche en oncologie pédiatrique, implications BRIC

Les équipes de BRIC Inserm U1312/ Université de Bordeaux au cœur de la recherche du PEDIACRIEX CIRCLE, centre d’excellence de recherche en oncologie pédiatrique labélisé par l’INCa

L’Institut National du Cancer (INCa) vient de labéliser en juin 2025 CIRCLE (Collaboration In between two seas Resistance Cancer Longevity), en tant que 4e centre de recherche intégrée d’excellence en cancérologie pédiatrique, à l’issue d’un appel à candidatures lancé en juin 2024 (appel à projet PEDIACRIEX).

Doté d’un budget global de 3 millions d’euros sur 5 ans, CIRCLE va permettre la structuration de la recherche en oncologie pédiatrique sur les 3 sites partenaires (Toulouse, Bordeaux et Montpellier) en regroupant les savoir-faire de cliniciens, chercheurs autour de 2 grands programmes de recherche intégrée avec l’objectif de répondre de manière synergique aux enjeux de la recherche tels que définis dans la nouvelle Stratégie Décennale de lutte contre le cancer (2021-2030).

Le centre CIRCLE est dirigé par la Pr Marlène Pasquet (Hématologue et Oncologue pédiatre, CHU de Toulouse Inserm, CRCT) et deux directeurs adjoints, le Pr Stéphane Ducassou (Hématologue et Oncologue pédiatre, CHU de Bordeaux, équipe 11 BRIC) et la Pr Anne Laprie (Oncologue Radiothérapeute, IUCT-Oncopole Toulouse et Inserm ToNIC).

CIRCLE – deux programmes de recherche intégrée auxquels les équipes de notre unité BRIC vont contribuer.

CIRCLE va permettre de déploiement de 2 programmes de recherche intégrée thématiques auxquels vont contribuer 26 équipes de recherche réparties sur les 3 sites et couvrant de multiples disciplines et parmi lesquelles sont intégrées 3 équipes de l’Inserm BRIC.

• Équipe 01 – Laboratoire de biologie tumorale et vasculaire-Lucie BRISSON 
• Équipe 10 –Cellules souches hématopoïétiques normales et leucémiques. Amélie GUITART et Jean-max PASQUET 
• Équipe 11 – Cancer et âge-Catherine SAWAI-Stéphane DUCASSOU 

Ces 3 équipes interviennent dans le premier programme de recherche intégré coordonné par le Dr Fabienne Meggetto (CRCT, Chercheuse CNRS, Toulouse) et le Pr Nicolas Sirvent (Hématologue et Oncologue pédiatre, CHU de Montpellier).  Ce programme étudie la résistance autonome et non autonome des cellules, en explorant la reprogrammation épigénétique et métabolique, ainsi que le microenvironnement tumoral. Il a pour objectif d’évaluer comment les cellules souches immunitaires et mésenchymateuses contribuent à la résistance au traitement. L’objectif est de développer des modèles précliniques et des stratégies thérapeutiques personnalisées pour vaincre la résistance dans les tumeurs hématologiques et solides de l’enfant. Les collaborations avec les réseaux d’oncologie pédiatrique participeront à la translation des résultats obtenus en laboratoire vers des applications cliniques et thérapeutiques.

Ce programme s’articule autour de trois workpackages :
WP1. CELL-AUTONOMOUS RESISTANCE
WP2. NON-CELL AUTONOMOUS RESISTANCE
WP3. BRIDGING BIOLOGY TO CLINICAL APPLICATION

Catherine Sawai et l’équipe 11 du BRIC seront impliqués dans le WP1 dédié à l’étude de la régulation épi transcriptomique dans les leucémies aiguës et les lymphomes pédiatriques.

L’épi transcriptomique joue un rôle critique dans la prolifération cellulaire, la migration, l’invasion et la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT). Les modifications épi transcriptomiques participent à la résistance aux traitements par trois mécanismes : (i) les modifications de l’ARNm; (ii) les modifications des ARN non codants ; et (iii) les modifications post-traductionnelles.

Plus spécifiquement l’équipe 11 du BRIC sera en charge de la task 2.1 du WP1 : Fonction et ciblage thérapeutique des « m6A readers » dans les LAM (leucémies aiguës myéloïdes) pédiatriques

La LAM pédiatrique est associée à un pronostic plus défavorable que d’autres hémopathies pédiatriques, avec un taux élevé de rechute, ce qui souligne la nécessité d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et/ou des thérapies combinées.

La méthylation de l’ARN, en particulier la N6-méthyladénosine (m6A), participe à la résistance au traitement dans les LAM de l’adulte, notamment au moment de la leucomogénèse.. Les interactions protéiques régulant m6A jouent un rôle clé dans la physiopathologie des LAM de l’adulte. Deux protéines « reader » IGF2BP2 et IGF2BP3 pourraient être des cibles thérapeutiques intéressantes car elles sont surexprimées dans les LAM. L’équipe 11 du BRIC propose donc d’explorer le rôle des isoformes d’IGF2BP dans les LAM pédiatriques en utilisant des technologies de « KO » type shRNA dans des modèles cellulaires et des échantillons de patients traités ex vivo. Ils étudieront les modifications épigénétiques dans les cellules « IGF2BP-KO » , la stabilité globale de l’ARN et rechercheront les mécanismes responsables de l’initiation de la traduction. Enfin l’équipe étudiera l’importance de cibler les interactions protéiques régulant la méthylation de m6A dans les LAM pédiatriques en testant des inhibiteurs spécifiques d’IGF2BP in vitro et ex vivo.

Amélie Guitart et l’équipe 10 du BRIC seront impliqués dans la task3 du WP1 : Décoder la résistance métabolique du cancer avec des approches multi-omiques

Le métabolisme joue un rôle crucial dans la médiation de la résistance aux traitements. Les chercheurs impliqués dans cette task3 ont pour mission d’’étudier par des approches « omics » de nouvelle génération les mécanismes de la reprogrammation métabolique induite par les traitements dans les LAM pédiatriques et les épendymomes. Leur objectif est de pouvoir identifier de nouvelles cibles thérapeutiques capables de surmonter ces résistances.

Amélie Guitart et l’équipe 10 du BRIC seront en charge de la Task 3.1 du WP1 :  Identifier les caractéristiques métaboliques de la rechute dans la LAM pédiatrique

Parmi les altérations génétiques associées à un mauvais pronostic dans les LAM, on retrouve les réarrangements de KMT2A (lysine-specific methyltransferase 2A), situés sur le chromosome 11q23, qui sont observés dans 15 à 20 % des cas de LAM pédiatrique. Une analyse dédiée de l’expression de NAT8L (gène unique codant pour l’enzyme de synthèse de la NAA) dans une cohorte de LAM adulte de Bordeaux (n= 105), a montré une corrélation positive entre l’expression de NATL8 et un pronostic défavorable des patients. ainsi qu’une association avec les réarrangements de KMT2A. Par ailleurs l’équipe a montré in vivo et ex vivo que l’absence de NAA prévient le développement de la leucémie chez 50 % des souris.. L’expression de NAT8L, le seul gène responsable de la synthèse de NAA, corrèle donc avec un mauvais pronostic dans la LAM de l’adulte, en particulier les LAM présentant des réarrangements de KMT2A. Comme le NAA est produit à partir d’acétyl-CoA et d’aspartate, les adaptations métaboliques liées à la synthèse de NAA peuvent affecter significativement le cycle de Krebs (Tricarboxylic Acid Cycle, TCA), les activités mitochondriales et induire des modifications épigénétiques. Pour décrypter l’interaction entre le remodelage épigénétique et l’adaptation métabolique, leur projet propose d’étudier spécifiquement des sous-populations de cellules LAM résistantes au sein desquelles des changements épigénétiques ont engendré des modifications métaboliques. Ils tenteront (i) d’élucider les mécanismes de dépendance métabolique des cellules de  LAM pédiatriques résistantes, notamment le rôle du NAA, (ii) de déterminer l’impact de l’adaptation métabolique engendrée par les traitements sur le remodelage épigénétique dans les LAM pédiatriques, (iii) de cibler spécifiquement les altérations métaboliques et/ou épigénétiques mises en évidence en (i) et (ii) (notamment en utilisant des inhibiteurs de NATL8 identifiés par HTS et issus des recherche antérieures de l’équipe).

Jean-Max Pasquet et l’équipe 10 du BRIC ainsi que Lucie Brisson et l’équipe 1 du BRIC seront impliqués dans le WP2, qui se basera sur l’utilisation des modèles oncologiques pédiatriques disponibles dans les équipes partenaires pour évaluer la diversité du microenvironnement tumoral (TME) afin d’élucider et caractériser les interactions fonctionnelles et moléculaires entre les microenvironnements immatures et la progression tumorale.

Lucie Brisson et son équipe seront en charge de la task 3.1 du WP2 : Nouveaux modèles translationnels pour étudier les caractéristiques métaboliques dans les épendymomes et leur rôle dans les résistances au traitement

Les tumeurs cérébrales pédiatriques sont un groupe hétérogène de cancers avec différents pronostics et réponses thérapeutiques. Parmi elles, les épendymomes pédiatriques constituent un groupe de tumeurs distinct sur le plan clinique et moléculaire.

Une signature métabolique lipidique a été proposée pour classer les types de cancers cérébraux chez les enfants, notamment les épendymomes (Woolman et al., 2024). L’absorption des lipides, leur synthèse et leur stockage sont souvent régulés à la hausse et participent à la progression et à la résistance aux traitements. Les lipides sont hautement dynamiques, principalement à travers les gouttelettes lipidiques qui sont des organites clés à l’interface entre le stockage et la libération des lipides pour maintenir l’homéostasie lipidique et la plasticité des cellules cancéreuses. Il est intéressant de noter que la protéine de liaison des lipides du cerveau (BLPB ou FABP7), est un marqueur des cellules souches de l’épendymome (Taylor et al., 2005), suggérant que la dynamique des lipides pourrait promouvoir la progression et la résistance de l’épendymome.

L’équipe 1 du BRIC aura pour objectif de comprendre le rôle de la dynamique des lipides (absorption, synthèse et catabolisme), en relation avec le microenvironnement tumoral, dans la progression et la résistance de l’épendymome. Pour cela ils tenteront de moduler l’absorption des lipides, leur stockage et leur mobilisation à partir des gouttelettes lipidiques de cellules dérivées de patients. Ils caractériseront les effets de ces modifications sur la structure membranaire, la plasticité métabolique et la signalisation cellulaire. Des analyses du métabolisme seront réalisées in vitro et in vivo afin d’identifier des signatures métaboliques de l’épendymome. Ils évalueront ensuite l’effet du ciblage de la dynamique des lipides sur la progression tumorale seules ou en co-traitement avec la thérapie standard mais également l’influence de la dynamique des lipides sur le microenvironnement tumoral.

Ce projet permettra de mieux comprendre le rôle des lipides dans la physiopathologie de l’épendymome et son rôle en regards des résistances aux traitements.

Jean-Max Pasquet et son équipe seront en charge de la task 2.1 du WP2 : Rôle du microenvironnement de la moelle osseuse dans la progression de la LAM pédiatrique

L’environnement spécifique de la moelle osseuse formant « la niche hématopoïétique » favorise la résistance aux thérapies, cet environnement permet également la persistance des CSL par des mécanismes encore mal identifiés (Medyouf, 2017).

L’équipe de jean-Max Pasquet, forte de son expertise dans les LAM de l’adulte (Dumas, 2019; Dumas, 2021), va utiliser des modèles in vitro et ex vivo, qui leur permettront d’identifier le rôle des kinases dans la résistance ainsi que dans les mécanismes de persistance de la LAM. L’objectif sera de découvrir les événements en aval impliqués dans la persistance ou la dissimulation des cellules souches leucémiques. Conformément aux voies de signalisation caractérisées, l’objectif est d’évaluer si la LAM pédiatrique dans les conditions de la niche hématopoïétique utilise ces voies pour échapper ou dissimuler les CSL de la pression thérapeutique.

En utilisant des lignées cellulaires de LMA pédiatrique dans les conditions spécifiques de la « niche hématopoïétique » et des modèles de culture 3D (plateforme Voxcell), l’équipe va analyser par des approches « multi-omiques » les réponses moléculaires à l’état stable et en présence de différents traitements. Les résultats mèneront à la caractérisation approfondie du transcriptome, qui sera complétée par la caractérisation du protéome entier et du phosphoprotéome. Ces mêmes approches pourront ensuite être utilisées sur des échantillons de patients ex vivo et sur des progéniteurs hématopoïétiques normaux après transduction par des vecteurs lentiviraux.

Les données issues de ces analyses « multi-omiques » générées in vitro et ex vivo, permettront de modifier les cellules de LAM et/ou le microenvironnement pour étudier leur comportement et la réponse aux traitements in vivo et ainsi permettre de valider les voies de signalisation et les molécules à cibler.

L’ensemble des travaux auxquels participeront les équipes du BRIC aura pour objectif de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui pourront faire l’objet d’un transfert vers la clinique. (WP3, leader Stéphane Ducassou).

Le Pr Stéphane Ducassou (équipe 11 BRIC) sera en charge du WP3 : transfert de la biologie vers la clinique

En s’appuyant sur les résultats des WP1 et WP2, l’objectif du WP3 est de mettre en place des modèles précliniques et translationnels innovants pour explorer les mécanismes de résistance autonomes et non autonomes des cellules. En s’appuyant sur le réseau d’experts cliniciens de CIRCLE, notamment le service d’oncohématologie pédiatrique du CHU de Bordeaux labélisé ITCC et CLIP2, le WP3 a pour objectifs de transférer les résultats de biologie translationnelle vers la clinique à travers la mise en œuvre de protocoles d’essais cliniques de phases précoces. Ce WP3 bénéficiera également du savoir-faire expérientiel de parents partenaires et d’association de patients, à travers une démarche de « co-construction » afin que le design de ces nouveaux essais cliniques puisse être le plus pertinent possible et le plus impactant pour les patients.

Le Pr Ducassou sera plus spécifiquement en charge de la task 5 du WP3 : Conception et développement d’essais de phase précoce en lien avec les centres CLIP2 et ITCC (S Ducassou / R Thiebaut)

Task 5.1. Développement d’une plateforme d’expertise pour le design d’essais cliniques adaptatifs bayésiens permettant de relever les défis associés aux faibles effectifs dans les essais cliniques de phase précoce (EPP) en oncopédiatrie

Le Pr Ducassou travaillera avec le Dr Eric Frison (USMR du CHU de Bordeaux) pour proposer des conceptions d’essais qui permettent de répondre aux défis statistiques, méthodologiques et organisationnels rencontrés lors de mise en œuvre d’EPP, notamment les faibles effectifs rencontrés dans ces essais. Ces conceptions bayésiennes devront être capables de (i) intégrer les données préexistantes chez les adultes; (ii) de combiner les données de sécurité et d’efficacité du médicament, ainsi que les données biologiques (iii) tenir compte des spécificités de l’évaluation des combinaisons de traitements, des calendriers d’administration et des toxicités retardées.

Task 5.2. Développement d’essais de phase précoce en lien avec les centres CLIP2 et ITCC

La double labélisation du service du Pr Ducassou au CHU de Bordeaux en tant que centre CLIP2 (INCa) et ITCC (Europe) sera cruciale pour le projet CIRCLE. Ces labels lui permettront de postuler aux appels à projets CLIP2 de l’INCa aux côtés des équipes de recherche translationnelle du BRIC. Un des objectifs du WP3 est de proposer de nouvelles approches de biologie translationnelle permettant une exploration approfondie des mécanismes biologiques sous-jacents dans les cancers pédiatriques. Les chercheurs de CIRCLE auront accès à de nouvelles molécules ce qui permettra de générer de nouvelles données biologiques issues des savoir-faire des équipes de recherche et de fait permettra un transfert plus rapide vers la clinique.

Pour mener à bien ces travaux, les équipes de l’Inserm BRIC bénéficieront d’un financement de 440k€ sur 5 ans permettant le soutien de personnels de recherche au sein de leurs équipes, de couvrir leurs frais de fonctionnement (achats de consommables) et l’achat d’un équipement partagé (hotte à hypoxie).