A l’heure actuelle, de plus en plus d’éléments attestent de la contribution des composants du microenvironnement cutané à la physiologie de la peau en général et au développement des tumeurs cutanées en particulier.
Outre ses effets mutagènes directs, le rayonnement solaire UV affecte le microenvironnement cutané en influençant l’interaction entre les kératinocytes, les fibroblastes, les mélanocytes, les cellules immunitaires et les cellules endothéliales. La coopération entre les différents composants de la peau établit les bases d’une réponse appropriée et coordonnée aux effets délétères du rayonnement UV. Cette réponse intégrée à l’exposition aux UV fournit une barrière photoprotectrice en affectant la pigmentation constitutive et induite par les UV, l’épaisseur de la couche cornée, les caractéristiques métaboliques ainsi que les propriétés immunitaires et angiogéniques de la peau (PMID: 28990413, PMID: 29938913). Bien que les réponses de la peau au rayonnement UV aient été étudiées pour chaque type cellulaire, peu d’attention a été accordée à la réponse interconnectée des différents acteurs « en réseau » susmentionnée. Mettant à profit notre relation avec le centre national de référence pour les maladies rares de la peau du CHU de Bordeaux, nous avons étudié certains troubles pigmentaires liés aux UV en utilisant des équivalents de peau en 3D et nous avons développé des modèles mimant le lentigo sénile (ou tâche de vieillesse) (PMID: 24533682), le melasma (PMID: 30478899), et le xeroderma pigmentosum (PMID: 21123941). À l’aide de ces modèles, nous avons mis en évidence l’impact des composants dermiques sur le profil pigmentaire de la peau (PMID: 31692218, PMID: 31954725, PMID: 32633087). De plus, nos études récentes ont mis en évidence que la sensibilité de l’hémangiome infantile cutané au propranolol (le traitement de première intention de l’hémangiome infantile sévère) dépend d’un dialogue croisé entre les cellules vasculaires lésionnelles et les télocytes stromaux (PMID: 33558238, https://doi.org/10.3390/ijms23095140). L’un de nos objectifs est donc d’élucider la relation entre les kératinocytes, les fibroblastes, les mélanocytes, les télocytes, les cellules immunitaires et les cellules endothéliales au cours de la réaction cutanée à l’exposition aux UV, en portant une attention particulière à la contribution de la pigmentation et de l’angiogenèse à la photoprotection et à la carcinogenèse induite par les UV.
Elucider la relation entre les différentes composantes du microenvironnement cutané et les cellules tumorales constitue aujourd’hui l’un des défis les plus importants à relever. Par conséquent, un de nos objectifs est d’étudier le rôle du microenvironnement dans les cancers de la peau. Le paysage du microenvironnement des carcinomes cutanés et des lymphomes cutanés en fonction du stade des tumeurs est étudié par scRNAseq, de la transcriptomique spatiale et de l’immunofluorescence en multiplexage. Pour déchiffrer les relations entre les cellules tumorales et le microenvironnement, nous utilisons des co-cultures 2D autologues classiques comprenant des cellules tumorales, des cellules épidermiques et divers composants dermiques (composants de la matrice extracellulaire, fibroblastes, télocytes, cellules immunitaires et endothéliales). La pertinence fonctionnelle du dialogue identifié entre les différents composants du microenvironnement tumoral et les cellules tumorales est ensuite étudiée à l’aide de modèles innovants in vitro en 3D incluant la technologie des capsules cellulaires (PMID: 34555842), la peau reconstruite et in vivo à l’aide de modèles de souris (xénogreffes, souris transgéniques, peau de souris humanisées, xénopes et CAM). Afin de vérifier le rôle des facteurs impliqués dans ce dialogue, nous modulons dans nos modèles l’expression de ces facteurs en les sur- ou sous-exprimant (vecteurs lentiviraux, shARN ou CRISPR/CAS9)..
Les modèles précliniques (modèles de culture 3D, lignées cellulaires et PDX) permettront de valider au niveau fonctionnel le rôle de l’environnement tumoral dans l’oncogenèse, d’identifier les voies moléculaires impliquées dans la résistance aux traitements induite par le microenvironnement et de valider des cibles thérapeutiques potentielles.
Objectif 1 : Le microenvironnement cutané dans la physiologie de la peau
Objectif 2 : Le microenvironnement cutané dans la photoprotection et la photocarcinogenèse
Objectif 3 : Caractérisation fonctionnelle du microenvironnement des lymphomes cutanés.
