Mélanie Moreau, équipe 03 – Cancers du Foie et Invasion Tumorale, soutiendra sa thèse le vendredi 8 décembre, 14h30 amphi CGFB 146 rue Leo Saignat Bordeaux

Directeur: Frédéric Saltel

Implication des invadosomes dans l’invasion tumorale à travers deux exemples, Ruvbl2 dans l’organisation moléculaire et DDR2 dans l’angiogenèse

La formation de métastases est la première cause de mortalité chez les patients atteints de cancer. Environ 90 % des décès sont attribués à cette invasion tumorale. Les invadosomes sont des structures de F-actine connues pour être impliquées dans le processus métastatique, notamment grâce à leur fonction de dégradation de la matrice extracellulaire. Cela facilite le déplacement des cellules dans la matrice extracellulaire et leur permet de franchir des barrières anatomiques telles que la paroi des vaisseaux. Il est donc intéressant de mieux comprendre les mécanismes de formation des invadosomes et leurs implications ainsi que leurs régulations au cours des différentes phases du processus métastatique afin de pouvoir en faire des cibles thérapeutiques.

Au cours de ce travail de thèse, je me suis focalisée sur le rôle de Ruvbl2 dans la formation et l’activité des invadosomes. En effet, Ruvbl2 est une AAA+ATPase, membre du complexe R2TP qui a un rôle de chaperon dans la formation de gros complexes protéiques et est retrouvée enrichie dans les invadosomes en forme de rosettes. J’ai contribué à démontrer que Ruvbl2 est impliquée dans le processus de formation des invadosomes et plus particulièrement dans l’organisation de ces structures en rosettes, via le complexe R2TP. Ce complexe protège de la dégradation autophagique plusieurs protéines impliquées dans la formation des invadosomes, dont Fak. Il permet ensuite leur interaction avec Src afin de réguler la formation des invadosomes en forme de rosettes.

Je me suis également intéressée à la régulation de l’angiogenèse via la formation et l’activité des invadosomes dans les cellules endothéliales. J’ai démontré que, en présence de collagène fibrillaire de type I, le protéasome interagit avec le récepteur DDR2 et régule négativement l’activité des invadosomes. En effet, l’inhibition du protéasome augmente drastiquement l’activité de dégradation des invadosomes. Cette inhibition stimule l’activation de DDR2, notamment par Src. Ces résultats soulignent l’importance d’une balance entre l’activité de Src et celle du protéasome afin d’éviter la mort cellulaire.

Finalement, ce travail permet une meilleure compréhension des mécanismes d’induction, de formation et de régulation des invadosomes. Il met en évidence un ensemble de protéines et de fonctions liées à ces structures invasives qui pourraient faire l’objet d’un ciblage pharmacologique afin d’inhiber la formation de métastases.

Mots clés : Cancer – Invadosomes – Invasion – Ruvbl2 – R2TP – DDR2