Équipe 10 – Cellules souches hématopoïétiques normales et leucémiques.

Team 10 - Normal and leukemic hematopoietic stem cells.

L’équipe N°10 de l’unité INSERM 1312 « Cellules Souches Hématopoïétiques Normales et Leucémiques : persistance, signalisation et cibles thérapeutiques » est née du souhait d’établir une recherche ambitieuse en regroupant plusieurs chercheuses, biologistes et médecins désireux de développer une recherche fondamentale et translationnelle sur les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM). Cette équipe rassemble le groupe du Dr Jean-Max Pasquet et du Pr Arnaud PIGNEUX, chef du Département d’hématologie clinique et thérapie cellulaire. Le développement récent de plusieurs thérapeutiques ciblées dans les LAM a grandement amélioré la prise en charge et le devenir des patients. Toutes ces améliorations ne pourront se poursuivre sans que nous progression dans la connaissance de la leucémogenèse des LAM.


Mots-clés

Leucémie Aiguë, Kinase, Inhibiteurs, Persistance, Résistance, Cellules Souches

Actualités


Projets

Nouvelle forme oncogénique du récepteur FLT3.

Les LAM représentent un groupe hétérogène d’hémopathies malignes d’un point de vue cytologique, cytogénétique et moléculaire. Des anomalies de l’épissage ont été décrites dans les LAM participant à leur hétérogénéité. Plusieurs études montrent une délétion d’un ou plusieurs exons dans de nombreux gènes dont FLT3, TET2 ou NOTCH. Globalement 30% des gènes exprimés sont anormalement épissés dans ces pathologies.

Cet axe de recherche porte sur la mise en évidence et la caractérisation de nouvelles anomalies moléculaires dans les LAM, telles que les anomalies de l’épissage, afin de trouver des cibles thérapeutiques inédites qui pourraient améliorer le traitement des patients atteints de LAM. Le développement de projets translationnels en étroite collaboration avec le service d’Hématologie clinique du CHU de Bordeaux, permettra de déterminer si les nouveaux variants mis en évidence, peuvent devenir des marqueurs pronostiques et de suivi de la maladie résiduelle.


Membres du projet

Publications remarquables
Dual Inhibition of FLT3 and AXL by Gilteritinib Overcomes Hematopoietic Niche-Driven Resistance Mechanisms in FLT3-ITD Acute Myeloid Leukemia.
Dumas PY, Villacreces A, Guitart AV, El-Habhab A, Massara L, Mansier O, Bidet A, Martineau D, Fernandez S, Leguay T, Pigneux A, Vigon I, Pasquet JM, Desplat V
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research ; 2021 Nov 01
Targeting Tyrosine Kinases in Acute Myeloid Leukemia: Why, Who and How?
Fernandez S, Desplat V, Villacreces A, Guitart AV, Milpied N, Pigneux A, Vigon I, Pasquet JM, Dumas PY
International journal of molecular sciences ; 2019 Jul 12
Hematopoietic niche drives FLT3-ITD acute myeloid leukemia resistance to quizartinib via STAT5-and hypoxia-dependent upregulation of AXL.
Dumas PY, Naudin C, Martin-Lannerée S, Izac B, Casetti L, Mansier O, Rousseau B, Artus A, Dufossée M, Giese A, Dubus P, Pigneux A, Praloran V, Bidet A, Villacreces A, Guitart A, Milpied N, Kosmider O, Vigon I, Desplat V, Dusanter-Fourt I, Pasquet JM
Haematologica ; 2019 Oct 01
Synthesis and Antiproliferative Effect of Ethyl 4-[4-(4-Substituted Piperidin-1-yl)]benzylpyrrolo[1,2-a]quinoxalinecarboxylate Derivatives on Human Leukemia Cells.
Desplat V, Vincenzi M, Lucas R, Moreau S, Savrimoutou S, Rubio S, Pinaud N, Bigat D, Enriquez E, Marchivie M, Routier S, Sonnet P, Rossi F, Ronga L, Guillon J
ChemMedChem ; 2017 Jun 21
Synthesis and evaluation of the cytotoxic activity of novel ethyl 4-[4-(4-substitutedpiperidin-1-yl)]benzyl-phenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline-carboxylate derivatives in myeloid and lymphoid leukemia cell lines.
Desplat V, Vincenzi M, Lucas R, Moreau S, Savrimoutou S, Pinaud N, Lesbordes J, Peyrilles E, Marchivie M, Routier S, Sonnet P, Rossi F, Ronga L, Guillon J
European journal of medicinal chemistry ; 2016 May 04

Régulation du devenir des Cellules Souches Hématopoïétiques.

Au cours du développement, les CSH émergent de l’aorte embryonnaire, puis migrent vers le foie fœtal, site hématopoïétique majeur pour leur expansion et leur maturation. Les CSH du foie fœtal (CSH-FL) sont hautement prolifératives pour assurer une production soutenue de cellules sanguines fonctionnelles, mais aussi pour générer le pool définitif de CSH nécessaire au maintien de l’hématopoïèse adulte tout au long de la vie. Les CSH adultes siègent dans la moelle osseuse (CSH-AMO) et sont principalement quiescentes (qCSH) ; elles ne se divisent que pour maintenir leur nombre et générer les progéniteurs multipotents (hautement prolifératifs). Cependant, à la suite d’un stress, les CSH s’activent et prolifèrent (aCSH) afin de reconstituer le système sanguin endommagé et/ou de répondre aux besoins du système immunitaire. Enfin, au fil des années, le nombre de CSH augmente mais leur capacité d’auto-renouvellement diminue et leur différenciation s’oriente vers la lignée myéloïde ; l’incidence des hémopathies malignes telles que les syndromes myéloprolifératifs ou les leucémies myéloblastiques augmente avec apparition de cellules souches leucémiques (CSL). Afin d’élucider les mécanismes régulant l’expansion/l’autorenouvellement (voire la différenciation) des CSH, nous étudions les CSH dans ces différents contextes CSH-FL, qCSH-AMO, aCSH-AMO et CSL en utilisant essentiellement le modèle murin (normal ou transgénique).


Membres du projet

Publications remarquables
Fumarate hydratase is a critical metabolic regulator of hematopoietic stem cell functions.
Guitart AV, Panagopoulou TI, Villacreces A, Vukovic M, Sepulveda C, Allen L, Carter RN, van de Lagemaat LN, Morgan M, Giles P, Sas Z, Gonzalez MV, Lawson H, Paris J, Edwards-Hicks J, Schaak K, Subramani C, Gezer D, Armesilla-Diaz A, Wills J, Easterbrook A, Coman D, So CW, O'Carroll D, Vernimmen D, Rodrigues NP, Pollard PJ, Morton NM, Finch A, Kranc KR
The Journal of experimental medicine ; 2017 Mar 06
Ca2+tapulting HSCs into action.
Guitart AV, Finch AJ, Kranc KR
The Journal of experimental medicine ; 2018 Aug 06
Description of a knock-in mouse model of JAK2V617F MPN emerging from a minority of mutated hematopoietic stem cells.
Mansier O, Kilani B, Guitart AV, Guy A, Gourdou-Latyszenok V, Marty C, Parrens M, Plo I, Vainchenker W, James C
Blood ; 2019 Dec 26
α-Tocopherol Attenuates Oxidative Phosphorylation of CD34+ Cells, Enhances Their G0 Phase Fraction and Promotes Hematopoietic Stem and Primitive Progenitor Cell Maintenance.
Rodriguez L, Duchez P, Touya N, Debeissat C, Guitart AV, Pasquet JM, Vlaski-Lafarge M, Brunet de la Grange P, Ivanovic Z
Biomolecules ; 2021 Apr 10
CITED2 coordinates key hematopoietic regulatory pathways to maintain the HSC pool in both steady-state hematopoiesis and transplantation.
Lawson H, van de Lagemaat LN, Barile M, Tavosanis A, Durko J, Villacreces A, Bellani A, Mapperley C, Georges E, Martins-Costa C, Sepulveda C, Allen L, Campos J, Campbell KJ, O'Carroll D, Göttgens B, Cory S, Rodrigues NP, Guitart AV, Kranc KR
Stem cell reports ; 2021 Nov 09

Résistance et persistance des cellules souches de leucémie aiguë myéloblastique.

Les LAM représentent un groupe hétérogène d’hémopathies malignes agressives au pronostic souvent défavorable. Leur traitement demeure toujours un véritable défi malgré les avancées thérapeutiques réalisées notamment grâce au développement de thérapies ciblées comme les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ou des protéines IDH1/2 et BCL2 ou encore de nouvelles associations thérapeutiques. Bien qu’une amélioration de la survie des patients soit observée en présence de ces traitements, ils ne permettent pas d’éliminer les cellules initiatrices de leucémies résistantes à l’origine de rechutes chez les patients.

Notre objectif est de caractériser les mécanismes de résistances des cellules de LAM vis-à-vis des thérapies les plus récentes au sein de leur microenvironnement.  Après apport de la preuve de concept pour les gènes candidats les plus prometteurs nous évaluerons leur potentiel de nouvelles cibles thérapeutiques ou de marqueurs pronostiques en collaboration avec le service d’hématologie clinique du CHU de Bordeaux

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Membres du projet

Publications remarquables
Autophagy Targeting and Hematological Mobilization in FLT3-ITD Acute Myeloid Leukemia Decrease Repopulating Capacity and Relapse by Inducing Apoptosis of Committed Leukemic Cells.
Dupont M, Huart M, Lauvinerie C, Bidet A, Guitart AV, Villacreces A, Vigon I, Desplat V, El Habhab A, Pigneux A, Ivanovic Z, Brunet De la Grange P, Dumas PY, Pasquet JM
Cancers ; 2022 Jan 17
Dual Inhibition of FLT3 and AXL by Gilteritinib Overcomes Hematopoietic Niche-Driven Resistance Mechanisms in FLT3-ITD Acute Myeloid Leukemia.
Dumas PY, Villacreces A, Guitart AV, El-Habhab A, Massara L, Mansier O, Bidet A, Martineau D, Fernandez S, Leguay T, Pigneux A, Vigon I, Pasquet JM, Desplat V
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research ; 2021 Nov 01
Targeting Tyrosine Kinases in Acute Myeloid Leukemia: Why, Who and How?
Fernandez S, Desplat V, Villacreces A, Guitart AV, Milpied N, Pigneux A, Vigon I, Pasquet JM, Dumas PY
International journal of molecular sciences ; 2019 Jul 12
Hematopoietic niche drives FLT3-ITD acute myeloid leukemia resistance to quizartinib via STAT5-and hypoxia-dependent upregulation of AXL.
Dumas PY, Naudin C, Martin-Lannerée S, Izac B, Casetti L, Mansier O, Rousseau B, Artus A, Dufossée M, Giese A, Dubus P, Pigneux A, Praloran V, Bidet A, Villacreces A, Guitart A, Milpied N, Kosmider O, Vigon I, Desplat V, Dusanter-Fourt I, Pasquet JM
Haematologica ; 2019 Oct 01
PUMILIO/FOXP1 signaling drives expansion of hematopoietic stem/progenitor and leukemia cells.
Naudin C, Hattabi A, Michelet F, Miri-Nezhad A, Benyoucef A, Pflumio F, Guillonneau F, Fichelson S, Vigon I, Dusanter-Fourt I, Lauret E
Blood ; 2017 May 04

Offres d’emploi


Publications remarquables de l’équipe

Targeting Tyrosine Kinases in Acute Myeloid Leukemia: Why, Who and How?
Fernandez S, Desplat V, Villacreces A, Guitart AV, Milpied N, Pigneux A, Vigon I, Pasquet JM, Dumas PY
International journal of molecular sciences ; 2019 Jul 12
Autophagy Targeting and Hematological Mobilization in FLT3-ITD Acute Myeloid Leukemia Decrease Repopulating Capacity and Relapse by Inducing Apoptosis of Committed Leukemic Cells.
Dupont M, Huart M, Lauvinerie C, Bidet A, Guitart AV, Villacreces A, Vigon I, Desplat V, El Habhab A, Pigneux A, Ivanovic Z, Brunet De la Grange P, Dumas PY, Pasquet JM
Cancers ; 2022 Jan 17
Protein Kinases in Leukemias.
De Sepulveda P, Pasquet JM
Cancers ; 2021 Jun 01
Hematopoietic niche drives FLT3-ITD acute myeloid leukemia resistance to quizartinib via STAT5-and hypoxia-dependent upregulation of AXL.
Dumas PY, Naudin C, Martin-Lannerée S, Izac B, Casetti L, Mansier O, Rousseau B, Artus A, Dufossée M, Giese A, Dubus P, Pigneux A, Praloran V, Bidet A, Villacreces A, Guitart A, Milpied N, Kosmider O, Vigon I, Desplat V, Dusanter-Fourt I, Pasquet JM
Haematologica ; 2019 Oct 01
Dual Inhibition of FLT3 and AXL by Gilteritinib Overcomes Hematopoietic Niche-Driven Resistance Mechanisms in FLT3-ITD Acute Myeloid Leukemia.
Dumas PY, Villacreces A, Guitart AV, El-Habhab A, Massara L, Mansier O, Bidet A, Martineau D, Fernandez S, Leguay T, Pigneux A, Vigon I, Pasquet JM, Desplat V
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research ; 2021 Nov 01


Partenaires

Chef(s) d’équipe

Jean-max PASQUET
Research Director / DR


Toute l’équipe

Audrey BIDET
Clinician / PH

Vanessa DESPLAT
Professor / PU

Pierre-Yves DUMAS
Professor Clinician / PU-PH

Ali EL HABHAB
Research and Teaching Assistant / ATER

Amélie GUITART
Researcher / CR

Claire LAUVINERIE
PhD Student / Doc

Nicolas LE CHEVALIER
Clinician / PH

Isabelle MAHOUCHE
Engineer Assistant / AI

Noel MILPIED
Professor Clinician Emeritus / PUPH-EM

Jean-max PASQUET
Research Director / DR

Arnaud PIGNEUX
Professor Clinician / PU-PH

Jean-Philippe VIAL
Clinician / PH

Isabelle VIGON
Researcher / CR

Arnaud VILLACRECES
Engineer / IE