Équipe 11 - Cancer et Age - Bordeaux Institute of Oncology

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Équipe 11 – Cancer et Age

Team 11 - Cancer and Age

Notre équipe de recherche cherche à comprendre comment l’âge chronologique affecte la transformation des tissus normaux en particulier dans le système hématopoïétique. L’évènement à l’origine des cancers hématopoïétiques tels que les leucémies ayant lieu dans les cellules souches hématopoïétiques et progénitrices, nous nous spécialisons dans le développement de nouveaux modèles transgéniques pour étudier les fonctions de ces cellules dans des conditions natives, ainsi que pendant le vieillissement et la maladie. Notamment, les membres de notre équipe ont établi et gèrent la plateforme CRISP’edit, qui offre des services et des consultations pour le ciblage génomique médié par CRISPR. Grâce à l’intégration d’analyses multiomiques, nous définissons les mécanismes moléculaires (génétiques, épigénétiques, etc.) qui régulent les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques dans ces différents contextes. Nous étudions également les mécanismes cellulaires et moléculaires qui contribuent à la résistance au traitement de la leucémie, et identifions des stratégies pour améliorer le traitement des patients atteints de cancer.

Mots-clés

leucémie, hématopoïèse, résistance, CRISPR, vieillissement

Projets

Développement d’une stratégie basée sur la technologie CRISPR-Cas13 pour augmenter la sensibilité de détection de la maladie résiduelle dans la leucémie myéloïde chronique

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) qui bloquent l’activité de l’oncoprotéine BCR-ABL1 sont le traitement standard de la leucémie myéloïde chronique. La PCR-Quantitative de détection du transcrit BCR-ABL1 est la technique de suivi de la maladie utilisée en routine. Des études cliniques d’arrêt de traitement menées sur des patients présentant un taux de BCR-ABL1 indétectable pendant au moins 2 ans ont montrées que 50 à 60 % des patients rechutent. Afin de déterminer si la rechute est liée à la présence de transcrit indétectable par PCR-Quantitative, nous développons des techniques de détection plus sensibles. En particulier, nous évaluons l’utilisation de la technologie SHERLOCK (Specific High-sensitivity Enzymatic Reporter uLOCKing) comme outil de diagnostic potentiel. SHERLOCK est basé sur les propriétés de l’enzyme Cas13 dont la cible est l’ARN et le design d’un crRNA ciblant spécifiquement le transcrit BCR-ABL1.

Membres du projet

Fonctions in vivo des cellules souches hématopoïétiques normales et leucémiques

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Les cellules souches hématopoïétiques peuvent à la fois s’autorenouveler et donner naissance à tous les types de cellules sanguines, et c’est cette double-fonction qui assure l’hématopoïèse tout au long de la vie de l’organisme. Néanmoins, un certain nombre de défauts hématopoïétiques, comme par exemple une augmentation des tumeurs myéloïdes, se produisent avec l’âge. Une partie de ces défauts a lieu dans les cellules souches hématopoïétiques, mais le mécanisme qui conduit à ces défauts n’est pas clair. Nous avons développé un nouveau système reporter de souris transgénique pour étudier la fonction des cellules souches hématopoïétiques dans leur environnement d’origine, ce qui nous permet d’utiliser ce système pour définir les mécanismes moléculaires et cellulaires qui contribuent au déclin fonctionnel des cellules souches hématopoïétiques avec l’âge ainsi qu’au cours de la leucémie.

Membres du projet

Publications remarquables

Hematopoietic Stem Cells Are the Major Source of Multilineage Hematopoiesis in Adult Animals.
Sawai CM, Babovic S, Upadhaya S, Knapp DJHF, Lavin Y, Lau CM, Goloborodko A, Feng J, Fujisaki J, Ding L, Mirny LA, Merad M, Eaves CJ, Reizis B
Immunity ; 2016 Sep 20

Kinetics of adult hematopoietic stem cell differentiation in vivo.
Upadhaya S, Sawai CM, Papalexi E, Rashidfarrokhi A, Jang G, Chattopadhyay P, Satija R, Reizis B
The Journal of experimental medicine ; 2018 Nov 05

New genetic tools for the in vivo study of hematopoietic stem cell function.
Upadhaya S, Reizis B, Sawai CM
Experimental hematology ; 2018 May 01

In-vivo differentiation of adult hematopoietic stem cells from a single-cell point of view.
Nazaraliyev A, Richard E, Sawai CM
Current opinion in hematology ; 2020 Jul 01

Intravital Imaging Reveals Motility of Adult Hematopoietic Stem Cells in the Bone Marrow Niche.
Upadhaya S, Krichevsky O, Akhmetzyanova I, Sawai CM, Fooksman DR, Reizis B
Cell stem cell ; 2020 Aug 06

Mécanismes de résistance thérapeutique dans les leucémies pédiatriques

Les leucémies, en particulier les leucémies lymphoblastiques aiguës, sont la forme la plus fréquente de cancer pédiatrique (30%) avec environ 1700 nouveaux cas chaque année en France. Néanmoins, 15 à 20% des patients rechuteront après avoir reçu une chimiothérapie standard, et pour ces patients en rechute, en particulier ceux atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LAL-T), le pronostic reste faible. Le profilage génétique des patients a permis l’identification d’un certain nombre de gènes tels que NOTCH1, CDKN2A/2B et PTEN qui sont fréquemment mutés dans les LAL-T. En utilisant des approches in vitro et in vivo, nous recherchons la contribution des diverses mutations génétiques sur l’efficacité de certains types de thérapie ciblée qui pourraient être utilisés. Nous développons également d’autres projets sur d’autres cancers hématologiques pédiatriques.

Membres du projet

Stéphane DUCASSOU (Responsable)

Prise en charge des patients âgés multimorbides par une nouvelle approche oncogériatrique coordonnée par une infirmière avec l’aide des outils digitaux

La population vieillit et le nombre de patients multimorbides complexes à gérer augmentera fortement. L’approche centrée sur la maladie n’est pas appropriée pour gérer ces patients. Le passage à une approche centrée sur le patient simplifiera les parcours de soins, sécurisera la prise de décision en matière de gestion et de traitement et réduira les coûts des soins de santé. Ce sera une véritable avancée pour la pratique quotidienne avec de multiples impacts qu’il faut quantifier. Le système GERONTE centré sur le patient multimorbide propose : 1) la coordination de la prise en charge par un consortium interdisciplinaire de professionnels de la santé (HPC) adapté au patient, comprenant des professionnels hospitaliers et à domicile, avec un gestionnaire de cas ; 2) Enregistrement en temps opportun des symptômes et des résultats rapportés par les patients à la maison au moyen d’une application Web pour anticiper les événements indésirables évitables; 3) Proposition de lignes directrices d’autogestion selon l’évaluation de la capacité intrinsèque par le gériatre pour l’amélioration de la vie autonome axée sur le patient; 4) Collecte structurée des données du dossier de santé électronique dans un tableau de bord mis à la disposition des membres du HPC ainsi que des patients et des soignants, grâce à sa capacité à interagir en toute sécurité avec tous les dossiers de santé électroniques, y compris les logiciels de gestion des données médicales. L’ensemble de l’approche sera co-conçu avec les patients, les soignants informels et les professionnels de la santé.

Le cancer est un excellent modèle pour développer cette approche chez les patients multimorbides car il est fréquent et couramment associé à d’autres morbidités chez les patients plus âgés mais aussi en raison de son impact majeur sur l’état général des patients et les maladies coexistantes. Le cancer bénéficie déjà d’un modèle de gestion multidisciplinaire que GERONTE améliorera, renforçant l’échange de données holistiques, le rôle des soins primaires et la gestion des cas. GERONTE fournira également de nouvelles lignes directrices et meilleures pratiques spécifiques à chaque pays pour la mise en œuvre dans toute l’Europe et pour une meilleure prise en charge des patients multimorbides âgés, y compris une meilleure qualité de vie et une vie autonome à moindre coût.

Offres d’emploi

Publications remarquables de l’équipe

Stem cell decoupling underlies impaired lymphoid development during aging.
Jang G, Contreras Castillo S, Esteva E, Upadhaya S, Feng J, Adams NM, Richard E, Awatramani R, Sawai CM, Reizis B
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ; 2023 May 30

In-vivo differentiation of adult hematopoietic stem cells from a single-cell point of view.
Nazaraliyev A, Richard E, Sawai CM
Current opinion in hematology ; 2020 Jul 01

Specific High-Sensitivity Enzymatic Reporter UnLOCKing-Mediated Detection of Oncogenic BCR::ABL1 and EGFR Rearrangements.
Cullot G, Amintas S, Karembé L, Prouzet-Mauléon V, Rébillard J, Boureau L, Cappellen D, Bedel A, Moreau-Gaudry F, Dulucq S, Dabernat S, Turcq B
The CRISPR journal ; 2023 Apr 01

Novel analytical methods to interpret large sequencing data from small sample sizes.
Lichou F, Orazio S, Dulucq S, Etienne G, Longy M, Hubert C, Groppi A, Monnereau A, Mahon FX, Turcq B
Human genomics ; 2019 Aug 30

Advances in Geriatric Oncology: Exploring Practical Ways to Optimize Treatment in Older Patients with Cancer.
Paillaud E, Hamaker ME, Soubeyran P
Cancers ; 2022 Aug 26